内源性药物生物等效性研究的特殊性
内源性药物的生物等效性评价十分复杂，目前我国尚无明确的指导原则。FDA有针对特定品种的指导原则，但并无一般性的指导原则。欧盟BE指导原则虽有内源性物质药物的部分描述，但未详细说明。试验设计的复杂性
由于内源性物质的稳定性和周期性波动，试验设计需要考虑内源性化合物在人体内不同时间段的基线浓度变化对给药后血药浓度的影响，根据药物特点选择受试者、采血点、试验周期等，将内源性药物与体内自然生成或其他来源（如饮食）的同类物质区分开。如雌二醇系列药物、雌三醇乳膏、黄体酮阴道缓释凝胶等激素类药物建议选择绝经后妇女（激素水平低且稳定）进行生物等效性研究。
《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016年版）》指出：因内源性化合物来源不同，生物等效性研究方法可能有所不同：1）若内源性化合物由机体产生：建议给药前根据药代动力学特征多点测定基线值，从给药后的血药浓度中减去相应的基线值。2）若内源性化合物来源于食物：建议试验前及试验过程中严格控制该化合物自饮食摄入。受试者应自试验前即进入研究中心，统一标准化饮食。
中国药典2020版附录通则《药物制剂人体生物利用度和生物等效性指导原则》指出：
对于内源性物质，釆样方案应该能够对每个受试者在每个周期表征内源性基线。通常从2～3个给药前样品中测得基线。在其他情况下，可能需要给药前1～2天周期性采样，以获得时辰节律造成的内源性基线波动。
对于内源性药物的生物等效性试验，可以考虑超治疗剂量给药，只要该剂量能被很好耐受，使给药后增加的超过基线的浓度能被可靠测定，药动学参数计算反映给药后增加的浓度。应该在试验计划中预先规定用于基线校正的确切方法并说明理由。一般采用标准缩减基线校正法，即减去个体的内源性物质给药前浓度的均值（如图1所示），或者减去个体给药前内源性物质AUC。如果浓度水平远远高于内源性基线浓度，可以不需要基线校正（如图2所示）。
图1某内源性药物血药浓度-时间曲线
某内源性药物血药浓度-时间曲线
检测方法的挑战内源性物质的检测需要排除干扰，获取真正不含待测物的基质，并进行精准定量分析。如碳酸锂片、聚普瑞锌颗粒、羧基麦芽糖铁注射液、蔗糖铁注射液这些需要检测血样中的金属元素，需要排除试剂、耗材中金属元素本底对检测结果的干扰。
临床管控的重要性
内源性物质的基线水平可能受到多种因素的影响，尤其在若内源性化合物来源于食物时，对食物种类及饮食摄入的管控尤为重要。如熊去氧胆酸系列药物、复方甘草酸苷药物、柑橘黄酮片、二十碳五烯酸乙酯软胶囊、维生素D3等需严格控制含有该内源性化合物的饮食摄入。
内源性药物临床项目经验
晶易医药临床团队目前已由多种内源性药物的研究经验，对特定药物的生物等效性指导原则研究深入，在项目开展过程中摸索出一系列成功的试验设计、检测方法和临床管控要点，突破了内源性化合物生物等效性研究中的众多难题。未来，随着科学技术的进步和对内源性化合物的深入理解，有望发展出更加精确和高效的生物等效性研究方法，以促进内源性药品的研发和评价。
[1]曹国颖,朱孔彩,胡欣.内源性物质药物生物等效性评价的探讨[J].中国新药杂志,2012,21(13):4.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2012-13-027.
[2]张煊,谢小青,刘婷立,等.内源性物质药物的定量测定及生物等效性评价研究进展[J].中国新药杂志,2011,20(22):8.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2011-22-010.
[3]刘倩,南楠,李涛,等.FDA《特定药物的生物等效性指导原则》内源性物质药物生物等效性指导原则介绍[J].中国新药杂志,2018,27(5):6.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2018-05-005.
[4]CDE《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》,2016年.
[5]中国药典附录通则《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》,2020年.
