贫血分为多种类型，包括缺铁性贫血、再生障碍性贫血、地中海贫血等，其中铁缺乏引起的缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）最为常见,据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报告，在儿童及孕妇等主要贫血人群中，IDA发病率高于50%[1]。贫血会增加妇女、儿童的死亡率及患病率，影响儿童的认知发育，造成劳动能力下降等。
IDA以口服铁剂治疗为主，如不能耐受口服铁剂、依从性差或口服铁剂治疗效果不佳，需采用静脉铁剂治疗。
尽管临床上能够计算出患者所需的补铁量，但如何将铁安全且迅速地输送到患者体内仍是一大挑战。铁在人体内的转运过程中，如果静脉铁剂不稳定，就会出现游离铁，包括磷酸盐结合铁，柠檬酸结合铁，白蛋白结合铁，乙酰胆碱结合铁等。游离铁会增加多种不良反应风险，比如心血管风险、感染风险、输液反应风险以及其他疾病等。因此，游离铁是评估静脉铁剂安全性的重要指标。
随着医药技术不断发展，静脉铁剂也在不断变革，目前已有三代静脉铁剂。
第二代静脉铁剂的外壳所含的多糖单位较少，分子更小使免疫原性较低，发生不良事件风险也更低。但由于支链结构及碳水化合物与铁的结合不稳定，依然有部分游离铁容易被释放，产生氧化应激，增加心血管及感染和多器官损伤等严重不良反应的发生风险。因此，在临床应用中并不能单次大剂量输注，导致对铁需求量较大的患者，需要在数天甚至数周内重复补铁，如蔗糖铁注射液。
第三代静脉铁剂改进了碳水化合物外壳与铁结合的结构，稳定性更高，游离铁释放更少，免疫原性更低，可在短时间内给予更高剂量，如羧基麦芽糖铁注射液[2]。
一 静脉铁剂BE的法规要求
静脉铁剂主要是为了补充人体内的储存铁量，注射后短期内人血清内蓄积大量的药物铁。之后注射的药物铁通过网状内皮系统中巨噬细胞的胞吞被机体摄取，利用溶酶体的酸性还原环境，促使铁从复合物中解离出来，铁与铁蛋白结合暂时存储在巨噬细胞内，形成储存铁。当机体需要铁时，这些储存铁以二价铁的形式，通过膜铁转运蛋白转运到巨噬细胞外，氧化为三价铁，并与转铁蛋白结合形成结合铁转运至骨髓或肝脏，发挥作用。若药物铁不稳定，被巨噬细胞摄取前则会在血清中释放出游离铁。
因此，在注射铁剂后，血清内可以检测到药物铁、结合铁和游离铁三种铁的存在形式。三种形式的铁量加起来被称为总铁。
（1）分析测试要求：不同国家和地区有所差异。以蔗糖铁注射液为例，FDA认为原型药物是体现制剂差异最敏感的成分，因此首选是测定血清中药物铁的浓度。只有当药物铁浓度无法被直接测定时，可以通过总铁减去结合铁的方式估算药物铁浓度。EMA则要求血清中的总铁和转铁蛋白结合铁分别生物等效。
（2）受试者入组要求：由于二代铁单次输注铁量较小，所以蔗糖铁等二代静脉铁剂可以纳入健康受试者进行试验。而三代铁单次输注量大，健康人使用风险高，因此需要纳入缺铁性贫血患者进行试验。总体而言，三代铁剂BE难度大于二代铁剂。
二 静脉铁剂BE难点
1.临床操作难度大
静脉铁剂一般以缓慢注射的方式经静脉给药，输注时间在5-10分钟。注射剂在体内呈零级吸收，因此静脉铁剂达峰时间一般在10-15分钟。输注速度会显著影响到铁剂在体内的吸收和分布速度，导致BE不等效。在BE试验过程中，如何控制输注药量和输注速度的一致性是BE等效的关键难点。
2.分析检测难度大
静脉输注铁剂后，人血清内存在药物铁、结合铁、游离铁等多种形式，如何将几种形式的铁从基质中分离并准确测定，是分析测试阶段的关键问题。另外，铁元素在自然界中普遍存在，因此试验耗材、仪器管道的基质效应也会影响试验结果。
3.安全性风险高
静脉铁剂存在较强的免疫原性，可能引起具有潜在致命风险的过敏反应或过敏样反应。本品输注速度过快时可能引发严重的低血压甚至休克。因此在受试者筛选阶段，需辨别合适的受试者人群入组，将风险前置并消除。
4.受试者入组难度大
三代静脉铁剂需入组缺铁性贫血患者，相比健康受试者而言更难入组，难以一批次完成试验。
三 晶易静脉铁剂BE优势
截至目前，晶易医药完成了蔗糖铁注射液、羧基麦芽糖铁注射液等多个静脉铁剂BE项目，已掌握静脉铁剂BE试验的关键要点，制定了完善的缺铁性贫血患者招募策略、患者管理、输注给药、受试者AE风险控制等一系列SOP，且具有科学完整的分析方法，可大大降低非制剂因素带来的BE风险。
