您好!欢迎来到长沙晶易医药科技股份有限公司官网

服务热线: 186-7312-7249

  • 长沙晶易医药科技股份有限公司
  • 咨询热线: +86-18673127249
  • 公司地址:长沙市高新区麓天路28号五矿·麓谷科技产业园A3栋、B2栋、B4栋、D1栋

晶易动态

新型大剂量静脉铁剂生物等效性研究

文章出处:原创 人气:187 发表时间:2024-05-24
  贫血是人体血液红细胞不能满足生理功能需求而产生的一类疾病。
  贫血分为多种类型,包括缺铁性贫血、再生障碍性贫血、地中海贫血等,其中铁缺乏引起的缺铁性贫血(iron deficiency anemia,IDA)最为常见,据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)报告,在儿童及孕妇等主要贫血人群中,IDA发病率高于50%[1]。贫血会增加妇女、儿童的死亡率及患病率,影响儿童的认知发育,造成劳动能力下降等。
  IDA以口服铁剂治疗为主,如不能耐受口服铁剂、依从性差或口服铁剂治疗效果不佳,需采用静脉铁剂治疗。
  尽管临床上能够计算出患者所需的补铁量,但如何将铁安全且迅速地输送到患者体内仍是一大挑战。铁在人体内的转运过程中,如果静脉铁剂不稳定,就会出现游离铁,包括磷酸盐结合铁,柠檬酸结合铁,白蛋白结合铁,乙酰胆碱结合铁等。游离铁会增加多种不良反应风险,比如心血管风险、感染风险、输液反应风险以及其他疾病等。因此,游离铁是评估静脉铁剂安全性的重要指标。
  随着医药技术不断发展,静脉铁剂也在不断变革,目前已有三代静脉铁剂。
  第一代静脉铁剂氢氧化铁,高分子右旋糖酐铁由于游离铁释放较高,会导致严重不良反应,临床已停用。
  第二代静脉铁剂的外壳所含的多糖单位较少,分子更小使免疫原性较低,发生不良事件风险也更低。但由于支链结构及碳水化合物与铁的结合不稳定,依然有部分游离铁容易被释放,产生氧化应激,增加心血管及感染和多器官损伤等严重不良反应的发生风险。因此,在临床应用中并不能单次大剂量输注,导致对铁需求量较大的患者,需要在数天甚至数周内重复补铁,如蔗糖铁注射液。
  第三代静脉铁剂改进了碳水化合物外壳与铁结合的结构,稳定性更高,游离铁释放更少,免疫原性更低,可在短时间内给予更高剂量,如羧基麦芽糖铁注射液[2]。
   静脉铁剂BE的法规要求
  静脉铁剂主要是为了补充人体内的储存铁量,注射后短期内人血清内蓄积大量的药物铁。之后注射的药物铁通过网状内皮系统中巨噬细胞的胞吞被机体摄取,利用溶酶体的酸性还原环境,促使铁从复合物中解离出来,铁与铁蛋白结合暂时存储在巨噬细胞内,形成储存铁。当机体需要铁时,这些储存铁以二价铁的形式,通过膜铁转运蛋白转运到巨噬细胞外,氧化为三价铁,并与转铁蛋白结合形成结合铁转运至骨髓或肝脏,发挥作用。若药物铁不稳定,被巨噬细胞摄取前则会在血清中释放出游离铁。
  因此,在注射铁剂后,血清内可以检测到药物铁、结合铁和游离铁三种铁的存在形式。三种形式的铁量加起来被称为总铁。
  由于铁复合物在人体内存在解离过程,因此静脉铁剂属于复杂注射剂,在进行仿制药开发时需要进行BE研究。
  (1)分析测试要求:不同国家和地区有所差异。以蔗糖铁注射液为例,FDA认为原型药物是体现制剂差异最敏感的成分,因此首选是测定血清中药物铁的浓度。只有当药物铁浓度无法被直接测定时,可以通过总铁减去结合铁的方式估算药物铁浓度。EMA则要求血清中的总铁和转铁蛋白结合铁分别生物等效。
  (2)受试者入组要求:由于二代铁单次输注铁量较小,所以蔗糖铁等二代静脉铁剂可以纳入健康受试者进行试验。而三代铁单次输注量大,健康人使用风险高,因此需要纳入缺铁性贫血患者进行试验。总体而言,三代铁剂BE难度大于二代铁剂。
   静脉铁剂BE难点
  1.临床操作难度大
  静脉铁剂一般以缓慢注射的方式经静脉给药,输注时间在5-10分钟。注射剂在体内呈零级吸收,因此静脉铁剂达峰时间一般在10-15分钟。输注速度会显著影响到铁剂在体内的吸收和分布速度,导致BE不等效。在BE试验过程中,如何控制输注药量和输注速度的一致性是BE等效的关键难点。
  2.分析检测难度大
  静脉输注铁剂后,人血清内存在药物铁、结合铁、游离铁等多种形式,如何将几种形式的铁从基质中分离并准确测定,是分析测试阶段的关键问题。另外,铁元素在自然界中普遍存在,因此试验耗材、仪器管道的基质效应也会影响试验结果。
  3.安全性风险高
  静脉铁剂存在较强的免疫原性,可能引起具有潜在致命风险的过敏反应或过敏样反应。本品输注速度过快时可能引发严重的低血压甚至休克。因此在受试者筛选阶段,需辨别合适的受试者人群入组,将风险前置并消除。
  4.受试者入组难度大
  三代静脉铁剂需入组缺铁性贫血患者,相比健康受试者而言更难入组,难以一批次完成试验。
 三 晶易静脉铁剂BE优势
  截至目前,晶易医药完成了蔗糖铁注射液、羧基麦芽糖铁注射液等多个静脉铁剂BE项目,已掌握静脉铁剂BE试验的关键要点,制定了完善的缺铁性贫血患者招募策略、患者管理、输注给药、受试者AE风险控制等一系列SOP,且具有科学完整的分析方法,可大大降低非制剂因素带来的BE风险。
本文TAG:
+86-18673127249